Základní informace

Řešitel: RNDr. Karel Valeš, PhD.
Hlavní příjemce: NUDZ
Spolupříjemce: Ústav experimentální medicíny AV ČR, v. v. i., VŠCHT
Doba řešení: 1. 5. 2024 - 31. 12. 2027
Rozpočet celkem: 15 873 000 Kč
Rozpočet NUDZ: 5 821 000 Kč
Podpořil/a: Agentura pro zdravotnický výzkum ČR

Anotace

Hypotéza projektu je postavena na vlastních předběžných výsledcích, které ukazují, že diaryletylaminovaný derivát MXP má specifický mechanismus účinnosti, kinetiky a blokování blokování otevřeného kanálu NMDAR, který tím vhodně moduluje synaptické a extrasynaptické NMDAR. Očekává se, že tato modulace povede při testování in vivo k antidepresivnímu účinku bez významných vedlejších účinků. K dosažení cíle projektu bude provedeno několik výzkumných kroků. Nejprve budou použity nejmodernější metody molekulárního modelování a přístupů založených na molekulární dynamice, k výpočetnímu screeningu a identifikaci struktur, které se mohou vázat na NMDAR s vysokou afinitou. Identifikované struktury s nejvyšším farmakologickým potenciálem budou syntetizovány v laboratoři. Nově syntetizované sloučeniny budou podrobeny testování in vitro. Ve fázi in vitro bude modulační účinek nově vyvinutých látek zkoumán pomocí elektrofyziologických technik. Tato charakterizace bude zahrnovat zkoumání molekulárních mechanismů účinku těchto látek na NMDAR exprimovaných v buněčných kulturách a mozkových hipokampálních řezech získaných ze zvířat s experimentálně indukovaným depresivním onemocněním. Vzhledem k terapeutickému potenciálu testovaných látek budou poté slibné molekuly dále hodnoceny z hlediska jejich antidepresivního účinku na animálních modelech. Depresi podobné chování bude v animálním vyvoláno pomocí olfaktorické bulbektomie. Antidepresivní účinky syntetizovaných modulátorů NMDAR budou porovnány s účinky klinicky používaného ketaminu. Celkově je záměrem projektu pokročit v poznání mechanismus účinku a výzkum a vývoji nových molekul, které mohou selektivně modulovat NMDAR a vykazovat antidepresivní účinky v animálních modelech, což nabídne nové možnosti farmakoterapie deprese.