Základní informace

Řešitel: RNDr. Tomáš Petrásek, Ph.D.
Hlavní příjemce: NUDZ
Spolupříjemce: Fakultní nemocnice Hradec Králové
Doba řešení: 01.05.2025 - 31.12.2028
Rozpočet celkem: 11 840 000 Kč
Rozpočet NUDZ: 7 034 000 Kč
Podpořil/a: Agentura pro zdravotnický výzkum České republiky (AZV)

Anotace

Schizofrenie je závažné duševní onemocnění, které představuje zátěž jak pro samotné pacienty, tak i pro zdravotnický systém. Stávající antipsychotika, primárně cílící na D2 dopaminové receptory, jsou účinná hlavně proti pozitivním symptomům. Méně účinně však ve většině případů tlumí negativní a kognitivní symptomy, mají často závažné nežádoucí účinky, a až 20 % pacientů na monoterapii uspokojivě neodpovídá. Potřeba bezpečnějších a účinnějších léků je tedy velmi naléhavá. Ze stávajících léčiv jsou nejúčinnější multireceptorové ligandy, zejména třetí generace antipsychotik. Serotoninové receptory typu 3 (5-HT3R) představují pro tyto molekuly velmi slibný terapeutický cíl, protože jsou exprimovány v klíčových oblastech mozku. Jejich antagonisté (setrony) při souběžném podávání se standardními antipsychotiky zmírňují kognitivní i negativní symptomy i výskyt nežádoucích účinků. Setrony navíc působí příznivě i v léčbě závislostí, především na alkoholu, což je u schizofrenie častá komorbidita. Předpokládáme, že antipsychotika s duálním účinkem cílící zároveň na 5-HT3R (antagonismus) a D2R (parciální agonismus nebo antagonismus) by měla být účinnější než stávající terapie, a to zejména u pacientů se schizofrenií závislých na alkoholu. V předkládaném projektu vyvineme skupinu centrálně aktivních sloučenin s duálním účinkem na 5- HT3R a D2R, charakterizujeme jejich receptorové afinity a funkční aktivity i farmakokinetiku a toxicitu in vivo. Účinnost vybraných molekul proti pozitivním, negativním i kognitivním symptomům otestujeme v animálním modelu psychózy, a jejich schopnost snížit konzumaci alkoholu v modelu alkoholové závislosti, s cílem nalézt nejslibnější kandidátní molekulu. Na základě pilotních dat věříme, že projekt má vysokou šanci nalézt kandidátní léčivo, jež by mohlo být patentováno a postoupit do klinického testování.