Základní informace

Řešitel: MUDr. Filip Španiel Ph.D.
Hlavní příjemce: NUDZ
Spolupříjemce: n/a
Doba řešení: 01.03.2025 – 31.12.2028
Rozpočet celkem: 15 700 315 Kč
Rozpočet NUDZ: 15 700 315 Kč 
Podpořil/a: MŠMT                               

Anotace

Schizofrenie (SZ) představuje závažné psychiatrické onemocnění, postihující 0,32–0,45 % populace (GBD 2019 Mental Disorders Collaborators 2022). Halucinace, bludy, narušení vůle a kognitivní deficit jsou výsledkem interakcí genetických a environmentálních faktorů (Jauhar, Johnstone a McKenna 2022), které začínají působit na mozek už během časného vývoje (Riglin et al. 2017; Akkouh et al. 2024), ačkoli se příznaky objevují až v dospívání nebo později.

Diagnóza SZ se opírá pouze o kognitivní a behaviorální symptomy, přičemž objektivní biomarkery navzdory zájmu současného výzkumu dosud neexistují. SZ je heterogenním onemocněním. Naším dlouhodobým cílem je identifikovat její podtypy, což umožní přesnější diagnostiku a cílenou léčbu.

V Národním ústavu duševního zdraví (NUDZ) jsme vytvořili jednu z největších světových biobank pacientů v časném stadiu psychotického onemocnění (studie ESO). Pacienti po první epizodě nemoci (FEP) jsou detailně vyšetřeni při úvodní návštěvě, po jednom roce a po třech letech. V každé fázi studie se provádí multimodální neurozobrazování MRI, odebírají se krevní vzorky a v některých případech i vzorky stolice. Cílem studie je analyzovat rozsáhlá klinická data a laboratorní proměnné a na základě longitudinálních dat subtypizovat pacienty s odlišným neurobiologickým podkladem.

Toto úsilí vedlo k několika průlomovým poznatkům: longitudinální MRI analýza změn morfometrie kůry odhalila tři podskupiny pacientů – u jedné dochází k časné atrofizaci kortexu, u druhé ke zvětšení objemu kůry, zatímco třetí skupina zůstává beze změn . Nezávislá analýza střevní flóry ukázala, že zvýšený výskyt bakterií rodu Collinsella u subpopulace ESO pacientů koreluje s kortikální atrofií v konkrétní oblasti mozku u pacientů s FEP. Výsledky potvrzují heterogenitu SZ s různými scénáři kortikální patologie v časném stadiu nemoci. Zvýšené množství bakterií rodu Collinsella ve střevě může u zranitelných jedinců iniciovat degenerativní proces vedoucí ke ztenčení mozkové kůry.

Cíle projektu:
Naším cílem v tomto projektu je maximálně využít výsledky předchozích analýz a důkladně prozkoumat dosud neznámé patogenní dráhy mezi střevní mikroflórou, zejména bakteriemi rodu Collinsella, a patofyziologickými procesy v mozku pacientů se schizofrenií, které vedou ke změnám kortikální morfologie.

1. Porovnání bakteriální flóry pacientů s FEP se zdravými účastníky studie.
2. Objasnění vlivu zvýšeného množství Collinselly na mozek na buněčné úrovni. K dosažení tohoto cíle použijeme následující přístupy:
   a) In vivo experimenty na zvířatech, kde budeme manipulovat obsahem Collinselly ve střevě.
   b) In vitro experimenty zaměřené na zkoumání, zda změny ve střevním mikroprostředí ovlivňují mozkové buňky. Tyto experimenty nám pomohou zjistit, zda změny ve stolici ovlivňují mozkové buňky a zda jsou tyto alterace způsobeny chemickými změnami nebo přítomností protilátek.
3. Zjištění, zda se odchylky v biologické ose mezi střevní flórou a mozkem odrážejí v krvi ve formě změn hladin protilátek či jiných proteinů, které by mohly sloužit jako diagnostické biomarkery pro subtypizaci SZ.

Takto získaná předběžná data určí, zda a jak přistoupit k rozsáhlejší studii zaměřené na validaci diagnostické hodnoty vybraných parametrů. Pokud budou výsledky slibné, validující studie budou v NUDZ proveditelné díky neustále se rozšiřující ESO studii.

V tomto projektu je klíčová spolupráce s laboratoří profesorky Li Wen, M.D., Ph.D., z Yaleovy univerzity. Její práce se zaměřuje na analýzy imunitních procesů vyvolaných bakteriemi a jejich metabolity. Profesorka Li Wen je translační imunoložka a průkopnice, která objasnila klíčovou roli mikrobioty ve vývoji cukrovky 1. typu (Wen et al. 2008). Dr. Wen vede špičkovou laboratoř využívající mikrobiotu pro diagnostické účely u mnoha onemocnění.

Translační výzkum se liší od klinického a základního výzkumu tím, že vyžaduje vytvoření komunikačních mostů mezi klinikou a laboratoří, což může být pro začínající vědce náročné. Proto jsme do projektu zahrnuli strategie podporující interakci mezi různými vědeckými obory.

Projekt povede tým čtyř lékařů-výzkumníků s rozsáhlými interdisciplinárními zkušenostmi. Kromě toho budou probíhat pravidelné minikonference s pěti experty a emeritními akademiky z různých oborů, jejichž vhled je klíčový pro řešení tohoto komplexního projektu. Juniorní část týmu tvoří tři doktorandky a dvě postdoktorandky, což odráží genderovou filozofii NUDZ oceněnou Evropskou komisí cenou "HR Excellence in Research Award". Všechny členky již svou prací prokázaly svůj talent a staly se slibnými kandidátkami pro další fázi vědeckého tréninku, která povede k jejich intelektuální nezávislosti a připravenosti vést průlomový translační výzkum.